中科院上海药物所发表靶向肿瘤代谢抑制剂相关研究文章

肿瘤细胞的糖代谢异常(又称Warburg效应)是肿瘤细胞不同于正常细胞的重大特征之一，靶向肿瘤细胞糖代谢通路是新近备受关注的新兴抗肿瘤策略。丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)是肿瘤细胞糖代谢的关键枢纽，调控葡萄糖代谢产物进入线粒体氧化磷酸化的*通道，是迄今研究zui多的肿瘤糖代谢通路靶点。然而，因针对该靶点的有效靶向策略尚不明晰，且敏感群体不清楚，大大阻碍了PDHK抑制剂的研发进程，尚未有具开发前景的抑制剂被报道。

为了深入探索靶向PDHK的肿瘤治疗价值，上海药物所肿瘤与华东理工大学合作，从已上市老药库出发，通过结构修饰改造，发现了*靶向PDHK的共价抑制剂JX06。JX06特异性高、活性强、能有效逆转肿瘤细胞糖代谢异常，具有显著的体内外抗肿瘤作用。进一步研究表明，JX06特异识别PDHK 240位半胱氨酸附近的结合口袋，通过对半胱氨酸的共价修饰，造成PDHK构象改变，降低PDHK对ATP的亲和力，进而抑制PDHK1激酶活性。研究还从肿瘤细胞的代谢特征出发，发现了PDHK抑制剂的敏感群体和相关的生物标志物。

上述工作揭示了PDHK 240位半胱氨酸参与酶活调控的关键作用，为靶向PDHK抑制剂的研发提出的新兴的共价抑制策略;而对PDHK抑制剂的敏感标志物的揭示，为PDHK抑制剂的转化以及肿瘤代谢抑制剂的个性化治疗提供了重要基础。

近年来，基于病人遗传特征的个体化治疗已经成为肿瘤靶向治疗的核心，也是“医疗"的重要组成部分。其中，蛋白激酶抑制剂已经在肿瘤癌基因分子分型的指导下，在肿瘤的治疗中取得了巨大成功。然而，随之而来的是但广泛频发的激酶抑制剂耐药问题，造成响应率低、肿瘤易复发，已经严重制约了蛋白激酶抑制剂的疗效。据此，开发疗效监控标志物，及时评判药物疗效以甄别获益人群，并实时监控耐药发生已经成为当下的研究重点。

上海药物研究所围绕近来备受关注的受体酪氨酸激酶c-Met抑制剂，通过在MET基因扩增为分型的肿瘤细胞中构建c-Met抑制剂耐药模型，借助转录组学、激酶芯片等技术及系列细胞生物学实验，发现c-Met抑制剂通过诱发肿瘤细胞激酶组的重编程导致耐药产生。而转录因子c-Myc作为关键下游效应分子，其水平受上游复杂激酶信号通路调控，对c-Met抑制剂敏感及耐药细胞的存活均至关重要。c-Myc蛋白水平的变化与c-Met抑制剂疗效响应及耐药的产生及密切相关，该发现在能高度模拟试验的MET基因扩增的PDX动物模型中得到了进一步的验证。

该研究提示，MET基因扩增的肿瘤分子亚型中，c-myc蛋白水平可以指示疗效、甄别c-Met抑制剂真正有效获益病人;进一步通过监控c-Myc水平的动态变化，则可监测并预警耐药的出现，并协助筛选克服耐药的方案。此项研究提出具有区分响应人群、监控耐药发生、指导克服耐药“三位一体"的疗效监控标志物，提示通过开发靶向c-Myc的分子影像学探针，有望在分子水平实现c-Met抑制剂使用的全程监控、指导方案制定，具有重要的转化意义。